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针对新冠病毒SARS-CoV-2COVID-19Cell期刊最新研究进展一览(第1

  香港同步报码开奖结果。2020年4月30日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日,台湾八旬退休老兵研发如厕轮椅 专利捐献公益组织(图),中国疾病预防控制中心(China CDC)从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒,最初被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的症状较轻,预后良好。到目前为止,一些患者已经出现严重的肺炎,肺水肿,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。

  SARS-CoV-2(之前称为2019-nCoV)的透射电镜图,图片来自NIAID RML。

  2020年2月11日,世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病(COVID-19)。同一天,负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章,指出该研究小组已经决定,新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)的变种。因此,将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),或SARS-CoV-2。值得注意的一点是,尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2,但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字(SARS-CoV-2)和SARS(严重急性呼吸综合征,也称非典型肺炎)没有关联。不过,这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道,世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字,而且不打算采用此名称。

  冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类,它们主要引起人类的呼吸道感染:两种高度致命性的冠状病毒,即严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV);4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒,即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。

  基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害,小编针对Cell期刊上发表的2019-nCoV/COVID-19研究进行一番梳理,以飨读者。

  1.我国科学家发表Cell论文,开发出一种可准确地诊断新冠肺炎和评估预后的人工智能系统

  最近,AI在许多医疗领域中的应用取得了令人振奋的新进展,这些新进展激发了基于AI的新型放射诊断技术的创新性开发。Chen等人回顾了胸部薄层CT的各种定量模型,显示了定量工具在精准诊断和纵向随访中的有效性。另一项研究显示,深度学习算法有助于识别头部CT扫描异常,可辅助临床分诊。近期的研究展示了将AI整合到眼科和儿童疾病诊断系统中的潜力,并发现这可以显著提高临床诊断效率和准确性。

  随着CT扫描工具的更加精确,在一项新的研究中,来自中国澳门科技大学、四川大学华西医院、广州再生医学与健康广东省实验室、清华大学、中山大学、三峡大学、安徽医科大学、武汉大学、广州医科大学、云南省第一人民医院、香港理工大学和广州康睿智能科技公司(Guangzhou Kangrui AI Technology)的研究人员假设可以建立一种能够准确诊断NCP的AI系统,这将有助于放射科医生和临床医生对提示存在COVID-19 NCP症状的患者进行管理。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Clinicallyapplicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography”。

  图1.这些作者提出的人工智能框架用于NCP诊断和预后预测,图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.045。

  这些作者描述了一种基于胸部CT图像诊断COVID-19肺炎的AI系统。这种AI系统的性能与具有丰富临床经验的执业放射科医生相当,可以帮助和提高初级放射科医生的表现。开展这种AI研究工作的驱动力是希望开发出一种快速诊断NCP的系统,以协助放射科医生和临床医生对抗这一流行病。这样的AI系统还可以在大流行时或在偏远地区的卫生系统超负荷工作时,缓解对诊断专家的大量需求。目前,这些作者开发出的这种AI系统作为一种高效的首诊/筛查工具,可以帮助放射科医生和临床医生,这是因为这可能会减少患者的等待时间,缩短诊断工作流程时间,从而减轻放射科医生的整体工作量,让他们在紧急情况下能更快速、更有效地做出反应。通过CT扫描对不同肺部损伤参数的精确测量,还将可以对疾病的严重程度进行客观、定量的测量,并有可能对包括抗病毒药物和其他免疫调节剂在内的药物治疗对肺部病灶的疗效进行客观、定量的评估。

  2.Cell:好狡猾!揭示新型冠状病毒SARS-CoV-2进入人体呼吸组织机制

  近期的研究已发现SARS-CoV-2与密切相关的SARS-CoV一样,利用一种称为ACE2的受体进入人体细胞,这种进入还需要一种称为TMPRSS2的酶的辅助。这使得Ordovas-Montanes和Shalek及其同事们提出了一个简单的问题:呼吸道和肠道组织中的哪些细胞同时表达ACE2和TMPRSS2?

  为了解决这个问题,这些研究人员使用了单细胞RNA测序,这种技术可以识别出大约20000个基因中的哪些基因在细胞中“开启”。他们发现人类呼吸道和肠道细胞中只有极小的比例,往往远低于10%,可表达ACE2和TMPRSS2。这些细胞分为三种类型:鼻腔中分泌粘液的杯状细胞(goblet cell);称为II型肺细胞的肺细胞,帮助维持肺泡(将氧气吸入的气囊);以及一种所谓的肠上皮细胞,它们位于小肠内壁,参与营养物吸收。对非人灵长类动物的取样发现了类似的易感细胞。

  Ordovas-Montanes指出,“许多现有的呼吸道细胞系可能不包含完整的细胞类型组合,可能会遗漏相关的细胞类型。一旦你了解了哪些细胞被感染,你就可以开始询问,‘这些细胞发挥什么作用?’‘这些细胞内有什么东西对这种病毒的生命周期至关重要吗?’有了更精细的细胞模型,我们就可以进行更好的筛选,以便找到哪些现有的药物可以靶向这种生物学特性,从而为开展小鼠或非人灵长类动物研究提供了一个垫脚石。”

  但最令这些研究人员感到好奇的是这项新研究的第二个发现。他们发现编码SARS-CoV-2用来进入人细胞的受体的ACE2基因是由干扰素---当检测病毒时,人体的主要防御措施之一---激活的。干扰素实际上在更高的水平上激活了ACE2基因,这可能给这种病毒提供了新的入口进入。

  3.Cell:从结构上详细阐明单结构域骆驼抗体可强效中和包括SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2在内的β冠状病毒

  冠状病毒表面有刺突糖蛋白(S),它是一种大型I类融合蛋白。S蛋白形成了一个三聚体复合物,在功能上可分为两个不同的由一个蛋白酶切割位点分隔开的亚基,即S1和S2。S1亚基包含受体结合结构域(RBD),它与宿主细胞受体蛋白相互作用,触发膜融合。S2亚基包含膜融合复合物,包括疏水性融合肽和α-螺旋七肽重复区。SARS-CoV和MERS-CoV的功能性宿主细胞受体分别是血管紧张素转换酶2(ACE2)和二肽基肽酶4(DPP4)。无论是在结构上还是在生物物理学上,这些受体与各自的RBD之间的相互作用已经被充分地表征了。最近,有报道称SARS-CoV-2 S蛋白也利用ACE2作为功能性宿主细胞受体,并且已经报道了这种复合物的几种结构。

  在一项新的研究中,来自比利时、美国和德国多家研究机构的研究人员分离出两种分别可强效中和SARS-CoV RBD和MERS-CoV RBD的VHH。这两种VHH分别是对美洲驼进行SARS-CoV S蛋白和MERS-CoV S蛋白免疫而触发的。他们解析出这两种VHH与它们各自的病毒表位形成复合物时的晶体结构,这表明中和机制可能是受体结合界面受到封闭和将RBD保持在向上构象中。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies”。

  这些研究人员还发现这种靶向SARS-CoV RBD的VHH与SARS-CoV-2 RBD发生交叉反应,并且可以阻断受体结合界面。在将这种VHH进行基因改造后成为二价Fc融合蛋白后,他们证实这种交叉反应性的VHH也可以中和携带SARS-CoV-2 S蛋白的假病毒。他们进一步证实这种VHH-Fc融合蛋白可以在工业标准的CHO细胞系统中高产量产生,这表明作为正在进行的COVID-19大流行的潜在治疗试剂,它值得进一步研究。

  由此可见,这些研究人员从接受融合前保持稳定的MERS-CoV和SARS-CoV S蛋白免疫的美洲驼中分离出两种具有强效中和能力的VHH,并对它们进行了表征。这两种VHH能够与各自S蛋白的RBD高亲和力地结合,能够在体外中和表达各自S蛋白的假病毒。就他们所知,人们之前还没有分离和表征SARS-CoV S蛋白特异性的VHH。几种MERS-CoV S蛋白特异性的VHH已经被描述,它们都是靶向RBD的。这几种VHH中的一些也已被报道可以阻断DPP4结合,非常类似于MERS VHH-55。通过解析出这两种新分离的VHH与各自的病毒靶点形成复合物时的晶体结构,他们提供了关于表位结合及其中和机制的详细见解。

  4.Cell:详解对SARS-CoV-2感染的不平衡宿主反应导致新冠肺炎产生机制

  为了更好地了解COVID-19的分子基础,在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院等多家研究机构的研究人员在细胞系、原代细胞培养物、雪貂和COVID-19患者中重点研究了宿主对SARS-CoV-2和其他人类呼吸道病毒的反应。他们比较了宿主对SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒感染的转录反应,以确定可能构成COVID-19生物学基础的转录特征。总的来说,他们的数据表明,与其他高致病性冠状病毒以及IAV、人副流感病毒3型(HPIV3)和呼吸道合胞病毒(RSV)等常见的呼吸道病毒相比,宿主对SARS-CoV-2感染的整体转录印迹是不同的,是异常的。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19”。

  图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.026。

  尽管存在病毒复制,但宿主对SARS-CoV-2的反应未能启动强劲的IFN-I/-III反应,同时诱导招募效应细胞所需的高水平趋化因子。鉴于免疫反应的减弱使得病毒复制得以持续,这些发现可能解释了为什么严重的COVID-19病例更经常在有合并症的个体中观察到。此外,值得注意的是,尽管对SARS-CoV-2的IFN-I/-III反应减少,但是他们观察到一致性的趋化因子特征。

  在这两个例子中,细胞被感染的速率理论上是每个细胞传递两个功能性病毒颗粒,除此之外,病毒库中存在的任何缺陷的干扰性病毒颗粒在病毒空斑测定方法中并不考虑在内。在这些条件下,病原体相关模式分子(PAMP)的阈值可以在病毒通过产生病毒拮抗剂来逃避检测的能力之前实现。或者,在单个细胞中加入多个基因组可能会破坏病毒成分的化学计量,这反过来就可能产生通常不会形成的PAMP。这些想法得到以下事实的支持:在对A549-ACE2细胞的低MOI感染中,高水平的病毒复制在没有IFN-I/-III诱导的情况下也可实现。综合起来,这些数据将表明,在低MOI感染下,病毒不能强劲地诱导IFN-I/-III系统,但在高MOI感染下,这一点是可以实现的。 这些动态也可能在感染过程中促进COVID-19产生。

  5.Cell:中英科学家揭示中国广东省SARS-CoV-2的基因组流行病学

  了解病毒进入新人群后的演变和传播模式,对于设计有效的疾病控制和预防策略至关重要。在一项新的研究中,来自中国广东省公共卫生研究院、广东省疾病预防控制中心、深圳市疾病预防控制中心、广东省第二人民医院、佛山市第一人民医院、英国牛津大学、爱丁堡大学和伯明翰大学的研究人员结合遗传学和流行病学数据,研究了广东省SARS-CoV-2的遗传多样性、进化和流行病学。通过系统发育分析,结合现有的流行病学信息,他们试图研究输入性病例与本地传播的时间和相对贡献、广东省内遗传学上截然不同的传播链的性质,以及广东省的应急响应如何体现在减少和消除这些传播链上。他们的研究结果可能为其他地区实施和解读SARS-CoV-2基因组监测提供有价值的信息。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Genomic epidemiology of SARS-CoV-2 in Guangdong Province, China”。论文通讯作者为广东省公共卫生研究院的柯昌文(Changwen Ke)和牛津大学的Oliver G Pybus。

  这些研究人员对广东省SARS-CoV-2的基因组流行病学分析表明在1月初发现第一例COVID-19病例后,大部分感染是由其他地方的病毒输入造成的,而且本地传播链的规模和持续时间有限。这表明,在广东省实施的大规模监测和干预措施有效地阻断了人口密集的城市地区中的社区传播,从而最终控制了疫情和限制了向其他地区传播的可能性。然而,由于最近从其他国家输入到中国的COVID-19病例数量增加,SARS-CoV-2传播在广东仍有可能出现死灰复燃的风险,因此仍需对此提高警惕。

  这些结果还表明,在大流行病早期阶段对系统发育结构的分析应细心解读。确定系统发育谱系的突变数量很少(通常是一个),这可能类似于逆转录、PCR扩增或测序过程中引入的错误引起的序列差异。分歧时间的贝叶斯估计值,比如COVID-19大流行的最近共同祖先时间(tMRCA),是基于突变的总体数量,并通过时间上的密集抽样来获得信息,因此预期更稳健。此外,COVID-19病例在不同地区之间的抽样率低且易变,这使得评估由来自单个地区的病例组成的系统发育簇(phylogenetic cluster)具有挑战性;尽管这样的系统发育簇确实可以代表局部传播,但是这项新研究的结果表明它们也可以包括来自基因组未被抽样的地点的多次输入。因此,与所有系统发育分析一样,SARS-CoV-2基因组必须在所有可用的流行病学信息的背景下进行解读。

  6.Cell:新研究揭示在美国疫情早期,SARS-CoV-2在海岸间传播

  在一项新的研究中,来自美国多家研究机构的研究人员提出假设,即在美国COVID-19病例数量的不断增加和存在大量国内旅行的情形下,美国新的疫情爆发更可能是州际传播而不是国际传播。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Coast-to-coast spread of SARS-CoV-2 during the early epidemic in the United States”。

  由于靠近几个高旅客流量的机场,康涅狄格州南部是检验这一假设的合适地点。通过从当地病例进行SARS-CoV-2测序,并比较它们与其他地点的病毒基因组序列的相关性,这些研究人员使用“基因组流行病学(genomic epidemiology)”来确定康涅狄格州的SARS-CoV-2的可能来源。他们利用来自新英格兰南部主要机场的航空公司旅行数据补充了他们的病毒基因组分析,以估计这种病毒的国内和国际输入风险。他们的数据表明,不论是否采取联邦旅行限制,SARS-CoV-2在国内输入到这个地区的风险远远超过了国际输入的风险,并找到了美国海岸间SARS-CoV-2传播的证据。

  他们的基因组流行病学和旅行模式分析的综合结果表明近期国内传播成为美国新增SARS-CoV-2感染的重要来源。他们发现强有力的证据表明东海岸(康涅狄格州)的疫情与西海岸(华盛顿州)的疫情有关联,这表明横贯美国大陆的病毒传播已经发生。截至3月25日,全球有1000个已被测序的SARS-CoV-2基因组,其中有350个来自美国();然而,后者大部分来自美国少数州。因此,他们无法确定病毒输入到康涅狄格州的确切病毒来源。最近的9个报告病例的国内旅行史是无法提供的,但不可能所有的感染都起源于华盛顿州。此外,由于这些来自康涅狄格州和华盛顿州的早期病毒序列之间的遗传多样性较低,他们还无法定量确定这种病毒可能在美国海岸之间传播的速度,也无法确定是否由来自共同来源的病毒输入导致系统发育分组。在美国可能存在其他较大的、遍及多个州的SARS-CoV-2进化枝。随着检测能力的提高和更多的病毒基因组序列从新的地点获得,就有可能对在美国各地传播的病毒进行更多颗粒重建。具体来说,阐明在康涅狄格州收集到的病毒基因组与邻近州(特别是像纽约这样疾病负担较重的州)的病毒基因组的系统发育关系,将提高他们对至关重要的州际动态的理解。

  虽然大多数正在进行的疫苗临床试验通过诱导人类免疫系统识别冠状病毒蛋白或减毒病毒并减少病毒进入细胞来发挥作用,但是,在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学等多家研究机构的研究人员提出一种替代性抗病毒方法,它依赖于一种基于CRISPR的系统,用于识别和降解细胞内病毒基因组及其产生的病毒mRNA(图1B)。靶向正义基因组和病毒mRNA以同时降解用于病毒复制和基因表达的病毒基因组模板,这将有望稳健地限制病毒复制。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Development of CRISPR as an antiviral strategy to combat SARS-CoV-2 and influenza”。

  图1.图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.020。

  在这项新的研究中,这些研究人员在人细胞中开发出一种预防性抗病毒CRISPR策略(Prophylactic Antiviral CRISPR in huMAN cells,简称PAC-MAN)。作为一种基因干预的形式,PAC-MAN靶向SARS-CoV-2和IAV,并且可能靶向所有冠状病毒。他们构建出一种生物信息学管道,在许多测序的SARS-CoV-2基因组中确定高度保守的区域,并利用CRISPR-Cas13d靶向这些保守性区域以进行病毒序列降解。

  这些研究人员证实这种方法能够切割SARS-CoV-2片段,并减少人肺上皮细胞中的病毒RNA数量。他们的生物信息学分析揭示出6个crRNA能够靶向91%的已被测序的冠状病毒,以及22个crRNA能够靶向所有已被测序的冠状病毒。通过使用靶向同一病毒的不同区域或者不同冠状病毒毒株的crRNA文库,这种方法可能会对冲病毒进化和逃逸,也可能用来抵御未来出现的相关致病病毒。虽然这一策略在临床上应用之前还有一些障碍需要克服,但PAC-MAN有可能成为一种新的抗病毒策略。

  8.Cell:新研究绘制出SARS-CoV-2的高分辨率基因图谱,并指出这种病毒的基因组仅由9个亚基因组RNA组成

  在1977年,Jean Medawar和Peter Medawar写道,病毒“只是包裹在蛋白中的一条坏消息”。SARS-CoV-2中的“坏消息”是这种新型冠状病毒以非常长的核糖核酸(RNA)分子的形式携带它的神秘的基因组。在与COVID-19大流行的斗争中,世界似乎迷失了方向,无法发现这种冠状病毒(SARS-Cov-2)的组成。作为一种RNA病毒,SARS-Cov-2进入宿主细胞并复制它的基因组RNA(gRNA),并产生许多较小的称为“亚基因组RNA(subgenomic RNA)”的RNA。这些亚基因组RNA用于合成SARS-Cov-2所需的各种蛋白(刺突蛋白和包膜蛋白等)。因此,这些较小的RNA是干扰这种新型冠状病毒征服我们的免疫系统的良好靶标。尽管最近的研究报道了SARS-Cov-2的RNA基因组的序列,但是它们只能预测它的基因可能在哪里,从而让这个世界仍然迷失方向。

  在一项新的研究中,来自韩国基础科学研究院、首尔大学和韩国疾病预防控制中心的研究人员成功地剖析了SARS-CoV-2 RNA基因组的结构。他们通过实验证实了这些预测的亚基因组RNA的存在,并且它们可经核糖体翻译为病毒蛋白。此外,他们分析了每个亚基因组RNA的序列信息,并揭示了这种病毒的基因在基因组RNA上的准确位置。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“The architecture of SARS-CoV-2 transcriptome”。论文通讯作者为韩国基础科学研究院RNA研究中心的Kim V. Narry教授和Chang Hyeshik教授。

  Kim说,“我们不仅详细描述了SARS-CoV-2的结构,而且还发现了许多新的病毒RNA和这些病毒RNA上存在的多种未知的化学修饰。我们的研究提供了SARS-CoV-2的高分辨率图谱。该图谱将有助于了解这种病毒如何复制以及它如何逃避人类防御系统的监视。”

  先前已知10个亚基因组RNA组成了SARS-CoV-2的病毒颗粒结构。但是,这些研究人员证实实际上仅存在9个亚基因组RNA,这就使得剩下的一个亚基因组RNA作废了。他们还发现,由于RNA融合和缺失事件的发生,存在数十种未知的亚基因组RNA。

  9.Cell:重磅!体外研究表明试验用药物APN01可显著阻断SARS-CoV-2感染

  在一项新的研究中,来自加拿大、瑞典、西班牙和奥地利的研究人员发现一种试验用药物可有效阻断SARS-CoV-2感染宿主所使用的细胞进入受体。这一发现有望开发出一种阻断这种新型冠状病毒早期感染的治疗方法。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2”。针对SARS-CoV-2及其在细胞水平上与宿主细胞相互作用的关键方面,以及这种病毒如何感染血管和肾脏,这项研究提供了新的见解。

  论文共同通讯作者、加拿大英属哥伦比亚大学生命科学研究所所长Josef Penninger教授说,“我们希望我们的结果对治疗这种史无前例的疫情的新型药物的开发产生影响。这项研究源于学术研究人员和公司之间的惊人合作,包括来自位于温哥华市的STEMCELL Technologies公司的Ryan Conder博士及其在胃肠道方面的研究团队、来自西班牙的Nuria Montserrat、来自多伦多市的Haibo Zhang博士和Art Slutsky博士,尤其是来自瑞典的Ali Mirazimi及其在传染生物学方面的研究团队。他们日夜不懈地工作了几个星期,旨在更好地了解这种疾病的病理和提供突破性的治疗选择。”

  在这项新研究分析的细胞培养物中,hrsACE2将SARS-CoV-2的病毒载量抑制了1000~5000倍。在由人培养出的人类血管和肾脏类器官中,这些研究人员证实这种病毒可以直接感染这些组织并在其中进行自我复制。这提供了有关这种疾病发展以及严重的COVID-19病例出现多器官衰竭和心血管损伤的重要信息。临床级hrsACE2还减少了这些体外培养出的人体组织中的SARS-CoV-2感染。

  10.Cell:我国科学家从结构和功能角度揭示SARS-CoV-2利用人ACE2进入细胞机制

  病毒感染始于病毒颗粒与宿主表面细胞受体的结合。因此,受体识别是病毒的细胞和组织嗜性(tropism)的一个重要决定因素。此外,病毒结合其他物种的相应受体的功能获得也是物种间传播的先决条件。有趣的是,除了HCoV-OC43和HKU1均与糖分子结合从而与细胞附着外,其他的四个人类冠状病毒均将蛋白肽酶识别为受体。HCoV-229E与人氨基肽酶N(hAPN)结合,而MERS-CoV与人二肽基肽酶4(hDPP4或hCD26)相互作用。尽管SARS-CoV和hCoV-NL63属于不同的冠状病毒属,但是它们均与人类血管紧张素转化酶2(hACE2,即人ACE2)相互作用以进入宿主细胞。在COVID-19疫情爆发后,中国科学家迅速确定SARS-CoV-2也利用hACE2进入细胞。

  图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.03.045。

  在冠状病毒中,这种进入过程是由嵌入包膜的位于病毒表面的刺突糖蛋白(S蛋白)介导的。在大多数情况下,S蛋白会被宿主蛋白酶切割为分别负责受体识别和膜融合的S1和S2亚基。 S1可以进一步分为N末端结构域(NTD)和C末端结构域(CTD),两者都可以充当受体结合实体(比如,SARS-CoV和MERS-CoV都利用S1 CTD识别受体,因而称为受体结合结构域(RBD),然而小鼠肝炎冠状病毒利用它的S1 NTD与受体结合。在此之前,SARS-CoV-2 S蛋白中负责与hACE2相互作用的区域仍然是未知的。

  在一项新的研究中,来自中国科学院、深圳市第三人民医院、山西农业大学、安徽大学、四川大学、中国科技大学和香港大学的研究人员利用免疫染色和流式细胞仪测定技术,首先鉴定出S1 CTD(SARS-CoV-2-CTD)是SARS-CoV-2中与hACE2受体相互作用的关键区域。他们随后解析出SARS-CoV-2-CTD与hACE2结合在一起时的分辨率为2.5 ?的晶体结构,揭示了一种整体上与SARS-CoV RBD(下称SARS-RBD)相类似的受体结合模式。但是,与SARS-RBD相比,SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成更多的原子相互作用,这与显示更高的受体结合亲和力的数据相关。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2”。

  值得注意的是,一组单克隆抗体(mAb)以及针对SARS-S1/RBD的鼠多克隆抗血清无法与SARS-CoV-2 S蛋白结合,这表明SARS-CoV和SARS-CoV在抗原性上存在显著差异,并且提示着先前开发的基于SARS-RBD的候选疫苗不太可能对SARS-CoV-2预防有任何临床益处。

  11.全文编译!复旦大学在Cell期刊上发文,从基因组学角度揭示SARS-CoV-2的起源和出现

  新型人类冠状病毒SARS-CoV-2(之前称为2019-nCoV)的持续大流行引起了全球的极大关注。我们和中国的其他人参与了对这种病毒的初始基因组测序。在本文中,我们描述了针对SARS-CoV-2的出现,这些基因组数据揭示了什么,并讨论了我们对其起源理解上所存在的差距。

  在英国爱丁堡大学Andrew Rambaut博士的帮助下,我们于2020年1月11日(格林威治标准时间, GMT)早些时候在开放存取的站()上发布了这种病毒的基因组序列。不久之后,中国疾控中心在公众可访问的GISAID数据库()上类似地发布了SARS-CoV-2基因组序列(以及相关的流行病学数据)。在撰写本文时,已有近200个SARS-CoV-2基因组可公开获得,这代表了来自中国及其他地区的这种病毒的基因组多样性,并提供了可自由获取的全球资源。重要的是,SARS-CoV-2基因组序列数据的发布促进了诊断测试和感染性克隆(infectious clone)的快速开发。研发有效疫苗和抗病毒药物的竞赛正在进行中,而且针对抗病毒药物的临床试验正在逐步展开。

  尽管SARS-CoV和MERS-CoV与SARS-CoV-2密切相关并且都有蝙蝠宿主,但这两种病毒之间的生物学差异却很明显。如上所述,SARS-CoV-2的传染性明显更高,从而导致与SARS-CoV和MERS-CoV完全不同的流行病学动态。在后两种病毒中,病例数的增长相对较慢,而MERS-CoV从未完全适应人类传播:大多数病例是由于阿拉伯半岛的骆驼溢出造成的,仅零星地发生人与人之间的传播。相比之下,SARS-CoV-2在当地的显著传播最让人吃惊。确定支撑这种传播能力的病毒学特征显然是当务之急。

  SARS-CoV-2似乎将不可避免地成为人类中的第五种地方性冠状病毒(其他四种为HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1),并且目前正在完全易感人群中传播。冠状病毒显然具有跨越物种界限并适应新宿主的能力,这使得预测未来会有更多的病毒出现变得很简单,不过尚不清楚为何相比于一些其他的RNA病毒,冠状病毒具有这种能力。至关重要的是,对动物冠状病毒的监视应包括蝙蝠以外的动物,这是因为中间宿主的作用可能非常重要,从而为病毒在人类中的出现提供了更直接的途径。

  鉴于野生动物中病毒的多样性以及它们的持续进化,可以说,降低未来疫情爆发风险的最简单最具成本效益的方法是尽可能限制我们对动物病原体的接触。尽管我们与动物世界的亲密关系意味着我们无法建立坚不可摧的屏障,但是针对非法野生动物贸易采取更强有力的行动,以及将所有野生哺乳动物(也许还有禽类)从湿货市场中清除将提供一个重要的缓冲。

  12.Cell:重磅!揭示新型冠状病毒SARS-CoV-2刺突糖蛋白的结构、功能和抗原性

  在一项新的研究中,美国华盛顿大学医学院生物化学系的David Veesler博士及其团队报道人ACE2可调节SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞进入,从而确定它是这种新出现的冠状病毒的功能性受体。SARS-CoV-2 S蛋白的结构域B与人ACE2结合的亲和力与来自与2002-2003年SARS疫情相关的SARS-CoV分离株的S蛋白的结构域B相当,这表明SARS-CoV-2 S蛋白的结构域B与人ACE2具有较高的结合亲和力。与人ACE2的紧密结合可以部分解释SARS-CoV-2在人类中的有效传播,就像SARS-CoV的情况一样。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein”。

  他们鉴定出在SARS-CoV-2 S蛋白的S1/S2亚基边界存在意料之外的弗林蛋白酶(furin)切割位点,这个位点在S蛋白的生物合成过程中被切割,这种新特征可将这种冠状病毒与SARS-CoV和SARSr-CoV区分开来。正如针对一些高致病性禽流感病毒和致病性新城疫病毒的报道那样,移除这种切割基序会适度影响SARS-CoV-2 S蛋白介导的VeroE6或BHK细胞进入,但是这可能有助于扩大这种冠状病毒的宿主趋向性。

  他们解析出SARS-CoV-2 S蛋白胞外结构域三聚体的低温电镜结构,并揭示它具有多个结构域B构象,这使人想起了先前有关SARS-CoV S蛋白和MERS-CoV S蛋白的报道。他们证实SARS-CoV S蛋白小鼠多克隆血清有效抑制SARS-CoV-2 S假病毒进入靶细胞。这些结果为设计可广泛预防SARS-CoV-2、SARS-CoV和SARS-CoV的疫苗铺平了道路。

  13.Cell:重磅!揭示新型冠状病毒SARS-CoV-2进入宿主细胞机制

  冠状病毒的刺突(S)蛋白(下称S蛋白)有助于病毒进入靶细胞。细胞进入取决于S蛋白的表面亚基S1与细胞受体的结合,这种结合有助于病毒附着至靶细胞的表面。另外,细胞进入需要通过细胞蛋白酶激活S蛋白(S protein priming),这需要在S蛋白的S1/S2和S2位点切割这种蛋白,并允许病毒膜和细胞膜融合,这一过程由S蛋白的S2亚基驱动。SARS-CoV S蛋白以血管紧张素转换酶2(ACE2)作为进入受体,并利用细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白。已在原子水平上阐明了SARS-CoV S/ACE2界面,发现ACE2的使用效率是SARS-CoV传播能力的关键决定因素。SARS-CoV S蛋白和SARS-CoV-2 S蛋白具有大约76%的氨基酸序列一致性(sequence identity)。然而,人们仍不清楚SARS-CoV-2 S蛋白是否像SARS-CoV S蛋白那样使用ACE2和TMPRSS2进入宿主细胞。

  图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.02.052。

  这一关于SARS-CoV-2利用S蛋白与ACE2的结合进入宿主细胞的发现也被Zhou和他的同事们报道过(Nature, 2020, doi:10.1038/s4-7),它提示着这种冠状病毒像SARS-CoV那样靶向一系列细胞。在肺部,SARS-CoV主要感染肺细胞和巨噬细胞。然而,ACE2的表达不仅限于肺部,而且还观察到SARS-CoV在ACE2+组织中的肺外扩散。虽然还需要比较SARS-CoV S蛋白和SARS-CoV-2 S蛋白对ACE2的亲和力,但是这些研究人员认为可以预期SARS-CoV-2也会如此。

  冠状病毒SARS-CoV-2开始在全球蔓延,给不少国家都带来了严重影响。近日,来自中国在内的多国专家在Cell杂志上发文表达了他们对此次疫情的了解和看法,也许可以帮助我们更全面的了解此次疫情。

  复旦大学上海公共卫生诊所中心、中国疾病预防控制中心 张永振表示:2019年12月,中国湖北省武汉市出现严重呼吸道疾病。截至2020年2月27日,已报告至少78630例确诊病例,包括至少2747例死亡。不幸的是,这种疾病已经在全球蔓延。病原体是一种新型冠状病毒,现在被称为SARS-CoV-2,在中国很快被发现和鉴定。尽管我们知道自然 界中存在着前所未有的病毒遗传多样性,但此次疫情进一步表明,在预测新的致病病原体何时、何地以及如何出现方面存在相当大的不确定性。

  系统发育分析表明,SARS-CoV-2与一组SARS样冠状病毒密切相关。然而,目前还不清楚这种病毒来自何处,以及最初是如何传播给人类的。与其他人畜共患病病原体如汉坦病毒和沙状病毒不同,到目前为止,我们还没有在动物体内发现与人类相同的SARS病毒。幸运的是 ,自2004年以来,SARS病毒就没有出现在人类身上。相比之下,这种新病毒似乎有更强的人际传播能力。与人类的主要病毒相比,我们对病毒是否变化、如何变化以及这些变化对人类流行的影响所知甚少。在中国和其他地方,如果感染者没有临床症状,控制和预防该病 就特别困难。(生物谷

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